'Resucitan' virus antiguos para lograr terapias génicas más eficaces

Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Harvard (Estados Unidos) han recreado el linaje evolutivo de virus adenoasociados (AVV) para reconstruir una antigua partícula viral que podría resultar muy efectivo para dirigir terapias génicas al hígado, los músculos o la retina.

Este hallazgo, publicado en el último número de la revista 'Cell Reports', podría utilizarse para diseñar una nueva clase de tratamientos dirigidas más seguros y potentes que los que hay en la actualidad, según sus autores.

"Esta nueva metodología nos ha permitido comprender mejor la compleja estructura de los virus y cómo diferentes propiedades han ido surgiendo a lo largo de la evolución", ha reconocido Luk H. Vandenberghe, uno de los directores del estudio, convencido de que permitirá diseñar "virus de última generación para su uso como vectores de terapias génicas".

Los virus necesitan transferir eficientemente su material genético a las células huésped para replicarse y sobrevivir. Y los investigadores han aprovechado esta propiedad natural para desarrollar vectores virales o medios de transporte capaces de llevar las terapias génicas al interior de las células o tejidos deseados.

Los primeros ensayos clínicos han demostrado la seguridad y eficacia de este enfoque para el tratamiento de la ceguera hereditaria y la hemofilia. Pero hasta ahora, los AAV que se utilizaban para la terapia génica se han seleccionado a partir de cepas virales que circulan de forma natural, con las que los pacientes ya han entrado en contacto y, por tanto, habrían desarrollado una inmunidad natural que los protegería.

El uso de virus como vectores que logren eludir de manera fiable el sistema inmune del huésped es necesario para lograr que este prometedor enfoque terapéutico tenga éxito a largo plazo. Sin embargo, los esfuerzos para diseñar nuevas y mejores alternativas se han visto dificultadas por la compleja estructura de estos virus.

Como piezas de un rompecabezas, cada proteína de la estructura que recubre el virus debe encajar a la perfección para que éste pueda funcionar con normalidad. Y la alteración de una única proteína para conseguir que pasen desapercibidos puede debilitar su integridad.

Para sobreponerse a este problema, Vandenberghe y su equipo del Centro de Terapia Génica Grousbeck en Massachusetts recurrieron a la historia evolutiva de uno de estos virus para analizar los cambios que habían ido modificando su función viral y definir su estructura más básica y primigenia.

DECONSTRUIDOS POR ORDENADOR, RECONSTRUIDOS EN LABORATORIO

Mediante diferentes programas informáticos, los investigadores analizaron las secuencias de aminoácidos de los AAV más recientes y desgranaron el virus para reconstruir posteriormente en laboratorio nueve predecesores sintéticos.

El más antiguo de todos ellos, llamado Anc80, fue ampliamente probados en diferentes aplicaciones de terapia génica de modo que cuando se inyectó en ratones consiguieron que se dirigiera con éxito al hígado, el músculo y la retin. Los niveles de transferencia de genes eran equivalentes o superior a la de los AAV contemporáneos utilizados en ensayos clínicos, con la diferencia de que estos virus no producían toxicidad y eran menos susceptibles al sistema inmune, al que le costaba reconocerlos.

Según Vandenberghe, generar nuevos agentes infecciosos puede plantear algunas preocupaciones y se tuvieron que tomar numerosas medidas de seguridad. Por ejemplo, descartaron que los AAV pudieran causar enfermedades, ya que su maquinaria de replicación se paralizaba antes de su uso con la terapia génica.

En futuros estudios, los investigadores quieren analizar como evoluciona la interacción entre el virus y el huésped, al tiempo que continuarán buscando mejores vectores de aplicación clínica. Del mismo modo, quieren probar el potencial del Anc80 para el tratamiento de enfermedades del hígado y algunas enfermedades de la retina.