El origen vírico del alzhéimer

La enfermedad de Alzheimer es una patología neurodegenerativa, es decir, causada por una destrucción progresiva de las neuronas cerebrales. Una enfermedad que se corresponde con el tipo más común de demencia –supone entre un 60 y un 70% de todos los casos de demencia, para un total de 30 millones de pacientes en todo el planeta– y para la que aún no existe ningún tratamiento capaz no ya de curarla, sino de frenar su progresión. De hecho, y si bien parece que los ovillos neurofibrilares de proteína tau y las placas de beta-amiloide son las principales responsables de la neurodegeneración, ni siquiera se sabe con certeza por qué se desencadena la enfermedad. Hay muchas teorías al respecto, pero ninguna concluyente. Es el caso, por ejemplo, de la hipótesis que alude a las infecciones víricas, y más concretamente por herpesvirus, como uno de los principales ‘promotores’ –sino el principal– de la aparición del alzhéimer. Pero, ¿esto es realmente así? Pues según un estudio dirigido por investigadores del Centro Banner para la Investigación de Enfermedades Neurodegenerativas de la Universidad Estatal de Arizona en Temple (EE.UU.), sí. Como explica Ben Readhead, director de esta investigación publicada en la revista «Neuron», «el objetivo principal de nuestro trabajo era el de descubrir los mecanismos de la enfermedad, incluidos aquellos que pudieran ser objeto de terapias farmacológicas readaptadas o en fase de investigación. Es decir, en ningún caso íbamos a la ‘caza’ de virus. Pero allí donde mirábamos, los virus nos ‘gritaban’». Invasión del genoma Para llevar a cabo el estudio, los autores analizaron en profundidad las características genéticas de 622 cerebros donados tras su deceso por pacientes diagnosticados de alzhéimer y las compararon con las de otros 322 cerebros de personas –lógicamente, ya fallecidas– sin la enfermedad. Así, y básicamente, de lo que se trataba era de ver si había diferencias entre, por un lado, los genes heredados entre ambos grupos de donantes –para lo cual se llevó cabo una secuenciación del ADN– y, por otro, los genes que finalmente se expresaron –secuenciación del ARN encontrado en distintas regiones cerebrales. Pero aún hay más. Los autores también evaluaron la posible presencia de virus en seis regiones cerebrales que parecen ser especialmente vulnerables a los estragos del alzhéimer. De hecho, a día de hoy se considera que los daños sobre estas regiones podrían llegar a facilitar el diagnóstico de la enfermedad varias décadas antes de la aparición de los síntomas clínicos. Sea como fuere, los resultados mostraron una presencia muy elevada de dos herpesvirus humanos –herpesvirus 6A (HHV-6A) y herpesvirus 7 (HHV-7)– en los cerebros de los pacientes con alzhéimer, muy superior a la observada en los cerebros de los donantes sin la enfermedad. El estudio muestra cómo los virus interactúan directamente en la regulación de genes conocidos por su implicación en el alzhéimer Por tanto, parece que la infección por el HHV-6A y por el HHV-7 se asocia al alzhéimer. Pero, ¿puede asegurarse que están implicados en la aparición de la enfermedad? ¿No podría ser que se tratara de unos meros virus ‘oportunistas’ que se aprovecharan de un cerebro ya debilitado por el propio alzhéimer? Pues para responder a estar pregunta, los autores utilizaron un programa informático muy complejo en el que simularon las interacciones que se llevan a cabo entre los genes humanos y los genes de estos herpesvirus. Y lo que vieron es que como consecuencia de estas interacciones –o más exactamente, por la invasión del genoma humano por los genes virales–, la expresión de distintos genes humanos se vio alterada. O lo que es lo mismo, activada o silenciada. Y entre estos genes había algunos ya bien conocidos por aumentar el riesgo de aparición del alzhéimer. Como refiere Joel Dudley, co-autor de la investigación, «los estudios previos sobre los virus y el alzhéimer siempre han sido muy ‘indirectos’. Sin embargo, en nuestro trabajo hemos sido capaces de llevar a cabo un análisis informático más sofisticado utilizando múltiples niveles de información genómica cuantificada directamente en tejidos cerebrales afectados. Un análisis que nos ha permitido ver cómo los virus interactúan directamente en la regulación de genes conocidos por su implicación en la enfermedad de Alzheimer». Hay que seguir investigando Pero aún hay más. Los autores llevaron a cabo un experimento con un modelo animal –ratones– al que manipularon genéticamente para eliminar un microARN denominado ‘miR155’, bien conocido por su papel como regulador del sistema inmune tanto innato como adaptativo. Y lo que vieron es que la erradicación de este ‘miR155’ provocaba, entre otras consecuencias, un incremento en la formación de placas de beta-amiloide. Pero, ¿por qué centrarse en el estudio de este ‘miR155’? Pues porque ya se sabe que es directamente eliminado por el HHV-6A. En consecuencia, y dado que parece que influyen en la expresión de los genes asociados al alzhéimer y, además, podrían aumentar la formación de placas de beta-amiloide –que según algunos trabajos son creadas por el sistema inmune para combatir las infecciones, caso de las víricas–, ¿puede asegurarse que los herpesvirus son responsables de la aparición de esta enfermedad neurodegenerativa? Pues no. O al menos, aún no. Hay que seguir investigando. Como concluye Joel Dudley, «no creo que podamos decir que los hepesvirus sean una causa primaria de la enfermedad. Pero lo que está claro es que alteran algunas redes neuronales directamente subyacentes a la fisiopatología del alzhéimer».

Viperina: ¿el arma definitiva contra los virus?

Si bien en los últimos años se han desarrollado tratamientos muy eficaces frente a distintas infecciones víricas –tan solo hay que pensar en la hepatitis C–, los virus siguen siendo responsables de algunas de las enfermedades más comunes y letales de todo el planeta. Y es que a pesar de los enormes esfuerzos llevados a cabo en su investigación, hay muchos virus que parecen, simple y llanamente, ‘intratables’. Sin embargo, esta situación podría cambiar en un futuro próximo. Y para ello, tan solo habría que fijarse en la Naturaleza. De hecho, el propio cuerpo humano cuenta con una proteína que, denominada ‘viperina’, es capaz de combatir una amplia variedad de virus, incluido el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), el de la hepatitis C, el del Zika, en del Nilo Occidental, o el de la rabia. Y ahora, investigadores de la Universidad Estatal de Pensilvania en Filadelfia (EE.UU.) han descubierto la razón para este ‘poder antiviral’ de la viperina, abriendo así la puerta al desarrollo de fármacos eficaces, por fin, frente a un gran número de virus. Como explica Craig Cameron, director de esta investigación publicada en la revista «Nature», «ya sabíamos que la viperina tenía amplios efectos antivirales a través de algún tipo de actividad enzimática, pero otros antivirales utilizan métodos muy diferentes para combatir a los virus. Nuestro estudio muestra que la viperina cataliza una reacción importante que da lugar a la creación de una molécula llamada ‘ddhCTP’, y que esta molécula actúa sobre la capacidad del virus para replicar sus material genético. Sorprendentemente, ddhCTP actúa de manera similar a los fármacos que hemos desarrollado para tratar virus como el de la inmunodeficiencia humana (VIH) y el de la hepatitis C (VHC). Así, y con una mejor comprensión de cómo viperina previene la replicación viral, esperamos poder diseñar mejores fármacos antivirales». Mirar en la Naturaleza Cuando un virus invade una célula, utiliza sus ‘bloques de construcción’ –los consabidos ‘nucleótidos’– para replicar su material genético viral y fabricar copias con las que seguir expandiéndose por el organismo. Y aquí es donde entra en juego la molécula ddhCTP, que dado que se parece mucho a los nucleótidos es incorporada al genoma viral durante este proceso de replicación. Pero que se parezca mucho no quiere decir que sea lo mismo. Y una vez ddhCTP es añadida al genoma viral, la ARN polimerasa –la enzima encargada de replicar el material genético del virus– es incapaz de añadir más bloques. O lo que es lo mismo, no puede fabricar más copias del virus. Como indica Craig Cameron, «hace ya tiempo, el paradigma dictaba que para matar a un virus había que eliminar la célula infectada. Un paradigma que no tiene sentido cuando el virus infecta un tipo de célula esencial con una capacidad de reemplazo limitada. Así, el desarrollo de los análogos de nucleótidos, que actúan sin tener que matar a la célula infectada, lo cambió todo». Conocer cómo la viperina previene la replicación de los virus podría facilitar el diseño de fármacos antivirales más eficaces Entonces, si el arsenal farmacológico ya incluye análogos de nucleótidos, ¿por qué los virus son tan difíciles de derrotar? Pues porque estos análogos son sintéticos y no funcionan ‘tan bien’ como ddhCTP. De hecho, pueden provocar efectos secundarios muy graves, algunos letales. La razón se explica porque los nucleótidos son un tipo de ‘bloque de construcción’ que se utiliza para la ‘fabricación’ no solo del genoma, sino de la mayoría de los componentes celulares –incluidas las proteínas, caso de las enzimas–. Por ejemplo, hace unos años se diseñó un análogo de nucleótido muy prometedor para el tratamiento de la hepatitis C. ¿Y qué pasó? Pues que el análogo no solo bloqueaba la replicación del genoma del virus, sino también la producción de ARN en la mitocondria. En consecuencia, el análogo impedía la ‘fabricación’ de nuevas mitocondrias, lo que resulta fatal para las células –y por ende, para todo el organismo. La principal diferencia entre la molécula ddhCTP y los análogos de nucleótidos es que la primera es ‘natural’, es decir, es fabricada por el organismo, mientras que los segundos son ‘sintéticos’. Y este origen natural debe cumplir un requisito fundamental: no debe ser tóxica para el organismo que la ha fabricado. Algo que aún no se ha logrado con sus homónimos ‘artificiales’. Como refiere el director de la investigación, «al contrario de la mayoría de los fármacos actuales, ddhCTP está codificada por las células humanas y de otros mamíferos. Llevamos años diseñando análogos de nucleótidos, pero en esta situación vemos que la Naturaleza nos vuelve a vencer creando un análogo de nucleótido capaz de actuar con los virus en las células vivas y sin mostrar ninguna toxicidad. Cuando uno piensa en algo que puede funcionar, es probable que la Naturaleza ya lo haya tenido en cuenta. Tan solo se trata de encontrarlo». Flavivirus, no picornavirus En definitiva, la molécula ddhCTP, dado su origen natural, se presenta como el análogo nucleótido ideal. Pero, ¿realmente funciona? Pues sí, y muy bien. Los resultados mostraron que ddhCTP es muy eficaz a la hora de inhibir las ARN polimerasas, y por tanto la replicación, de distintos flavivirus, incluidas varias cepas de los virus del Nilo Occidental, del dengue y del Zika –virus este último para el que aún no hay ningún tratamiento disponible–. Sin embargo, ddhCTP no es ‘todopoderosa’ y no es capaz de inhibir las ARN polimerasas de algunos picornavirus como los rinovirus humanos –en los que se incluyen los virus causantes del resfriado común– y los poliovirus –responsables de la poliomielitis–. Por tanto, hay que seguir investigando. Y en este contexto, ddhCTP también ofrece una oportunidad única para identificar los mecanismos por los que los virus desarrollan resistencias a los fármacos –o en este caso, a la propia ddhCTP. Como concluye Craig Cameron, «el desarrollo de resistencia a un agente antiviral siempre supone un problema. El saber por qué aparece esta resistencia, o ser capaces de prevenirla, tendrá una importancia crítica si vamos a emplear ddhCTP como una terapia de amplio espectro».

El test de sangre para el autismo confirma su eficacia

¿Se puede diagnosticar precozmente el autismo con un análisis de sangre? Parece que ser sí, según los resultados de un estudio del Instituto Politécnico Rensselaer (EE.UU.) que se basa en un algoritmo capaz de predecir si un niño tiene un trastorno del espectro autista (TEA) que analiza los metabolitos en una muestra de sangre. El estudio se publica en «Bioengineering & Translational Medicine». Una prueba fisiológica que respalde el proceso de diagnóstico de un médico tiene el potencial de reducir la edad a la que se diagnostica a los niños, lo que facilita un tratamiento más temprano. «Analizamos grupos de niños con TEA de un estudio previo y tuvimos un éxito similar. Podemos predecir con una precisión del 88% si los niños tienen autismo», explica Juergen Hahn, autor principal del trabajo. Se estima que aproximadamente el 1,7 por ciento de todos los niños es diagnosticado de TEA, que se caracteriza por una discapacidad del desarrollo causada por diferencias en el cerebro. Se sabe que, por normal general, un diagnóstico precoz conduce a mejores resultados a medida que los niños participan en los servicios de intervención temprana. Y aunque se puede establecer un diagnóstico a los 18-24 meses de edad, sin embargo, dado que depende únicamente de las observaciones clínicas, a la mayoría de los niños no se les diagnostica hasta después de los 4 años de edad. Analizamos grupos de niños con TEA de un estudio previo y tuvimos un éxito similar. Podemos predecir con una precisión del 88% si los niños tienen autismo En lugar de buscar un único indicador de TEA, este enfoque desarrollado utiliza técnicas de «big data» para buscar patrones en metabolitos relevantes para dos vías celulares conectadas (una serie de interacciones entre moléculas que controlan la función celular) con enlaces sospechosos a TEA. En 2017 analizó los datos de un grupo de 149 personas, aproximadamente la mitad de los cuales habían sido diagnosticados previamente con TEA. Para cada miembro del grupo, se obtuvieron datos de 24 metabolitos relacionados con las dos vías celulares: el ciclo de la metionina y la vía de transulfuración. Los resultados fueron impresionantes: el método identificó correctamente el 97.6 por ciento de la cohorte de TEA. El siguiente paso es validarlo en una ensayo clínico y su comercialización El nuevo estudio aplica el enfoque de Hahn a una base de datos existentes que incluían los metabolitos que había analizado en el estudio original. Los investigadores identificaron datos apropiados de tres estudios diferentes que incluyeron a un total de 154 niños con autismo. La información incluía solo 22 de los 24 metabolitos que usó para crear el algoritmo predictivo original. Y cuando el algoritmo predictivo se aplicó a cada individuo, predijo correctamente el autismo con una precsión del 88 por ciento. «El resultado más significativo es el alto grado de precisión que podemos obtener utilizando este enfoque», señala Hahn-. El siguiente paso es validarlo en una ensayo clínico y su comercialización.

Tres cañas de cerveza semanales, límite para no morir prematuramente

El exceso de alcohol, no cabe ninguna duda, es nefasto para la salud. Lo que no está tan claro es que el consumo moderado, o incluso mínimo –o ‘leve’–, no tenga consecuencias negativas para nuestro organismo. Depende del estudio que se mire. Y es que mientras algunos trabajos han sugerido que el consumo leve podría tener un efecto protector, otros han mostrado que, en realidad, da igual la cantidad y el alcohol siempre es letal. Por ejemplo, la Asociación Americana de Oncología Médica (ASCO) publicó el pasado mes de mayo un estudio que concluía que, con independencia del nivel de consumo, el alcohol provoca muchos tipos de cáncer. Da igual la cantidad. Entonces, ¿en qué quedamos? Pues para tratar arrojar luz sobre esta cuestión de una vez por todas, investigadores de la Universidad de la Reina de Belfast (Reino Unido) han llevado a cabo una nueva investigación para evaluar el impacto del alcohol sobre la mortalidad por cáncer o por cualquier causa. Y de acuerdo con los resultados, el alcohol no sale demasiado bien parado. Como explica Andrew Kunzmann, director de esta investigación publicada en la revista «PLOS Medicine», «nuestro trabajo, en el que se amplía la visión sobre la relación compleja entre el alcohol, la incidencia de cáncer y la mortalidad por enfermedad, puede ayudar a clarificar las pautas de salud pública referentes al consumo de alcohol». Hay que beber menos A día de hoy se han publicado numerosos estudios que muestran que el impacto del alcohol sobre la mortalidad tiene forma de ‘J’. O lo que es lo mismo, que el consumo leve tiene un efecto beneficioso y, por ende, reduce el riesgo de mortalidad prematura, muy especialmente por causas cardiovasculares; que el consumo moderado es o bien beneficioso o no tiene ningún efecto, por lo que la probabilidad de deceso sería similar a la que presentan los abstemios estrictos; y que el consumo excesivo dispara el riesgo de mortalidad. Sin embargo, otros muchos estudios han alertado de que el alcohol, incluso en cantidades mínimas, mata. El resultado es un cruce de mensajes contradictorios que, si bien muy útiles para alimentar los debates científicos, tienen muy poco valor para la población. Ya sabemos que el abuso del alcohol tiene consecuencias letales, pero, ¿qué pasa si el consumo es leve o moderado? En el nuevo estudio, los autores siguieron durante un promedio de 8,9 años la evolución de 99.654 adultos que habían respondido a distintos cuestionarios sobre sus hábitos dietéticos –incluido el consumo de alcohol– entre los años 1998 y 2000 con motivo de su inclusión en el Estudio Estadounidense de Detección del Cáncer de Próstata, Pulmón, Colorrectal y Ovario (PLCO). Las personas con un consumo leve de alcohol a lo largo de toda su vida presentaron el menor riesgo de desarrollar un cáncer y de morir prematuramente Concluido el periodo de seguimiento se registraron 9.559 muertes y 12.763 nuevos casos de cáncer. Y de acuerdo con los resultados, la relación entre el consumo de alcohol y la mortalidad, oncológica o por cualquier otra causa, mostró la según los autores ‘esperable’ forma de ‘J’. De hecho, y comparadas frente a los participantes con un consumo leve de alcohol –definido como el consumo de una y tres unidades de alcohol a la semana, siendo una unidad de alcohol equivalente a un vaso de vino tinto o a una caña de cerveza–, no solo las personas con un consumo elevado –dos unidades diarias– o muy elevado –tres o más unidades diarias–, sino también aquellas cuyo consumo era nimio –menos de una unidad semanal– o absolutamente nulo, tuvieron un mayor riesgo de mortalidad general. Y llegados a este punto, ¿qué pasó en el caso específico del cáncer? Pues que una vez más, los resultados mostraron la consabida ‘J’. No en vano, las personas que mantuvieron un consumo leve de alcohol a lo largo de toda su vida presentaron el menor riesgo combinado de desarrollar un cáncer y de fallecer prematuramente. Y frente a estas, el riesgo de los participantes abstemios fue un 7% superior; el de los bebedores infrecuentes –menos de una unidad de alcohol semanal–, un 8% mayor; el de los consumidores de dos unidades diarias, un 10% superior; y el de los grandes bebedores –tres o más unidades al día–, un 21% mayor. Beneficio ‘cuestionado’ En definitiva, concluyen los autores, «el riesgo de mortalidad y de desarrollo de distintos tipos de cáncer es menor en las personas que consumen una media inferior a una unidad de alcohol diaria a lo largo de la vida, incrementándose el riesgo de algunos tumores con cada bebida semanal adicional». Una conclusión que limita las cantidades de alcohol recomendadas por las sociedades médicas –por ejemplo, las guías estadounidenses aconsejan no beber más de una unidad diaria en el caso de las mujeres y no superar las dos unidades al día en el de los varones– y que avala el consumo leve de alcohol. Pero cuidado: los autores hacen una puntualización al respecto que podrían echar por tierra los beneficios de este consumo limitado. Como concluye Andrew Kunzmann, «nuestro trabajo se ha llevado a cabo con adultos mayores y puede estar condicionado por distintos factores socioeconómicos, y los resultados no deben tomarse como un apoyo a un efecto protector del consumo leve de alcohol».

Fármacos inhibidores epigenéticos para prevenir el cáncer de mama

De acuerdo con los datos de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM), el pasado año se diagnosticaron en nuestro país 26.370 nuevos de cáncer de mama, tipo de tumor que, responsable de más de 6.477 decesos solo en 2016, representa la primera causa de mortalidad por cualquier enfermedad oncológica entre las mujeres españolas. Y es que a pesar de los avances logrados en su tratamiento, todavía hay un significativo porcentaje de tumores que no pueden ser erradicados. De ahí la importancia de tomar medidas, caso muy especialmente de seguir una dieta adecuada y practicar ejercicio, para prevenir su desarrollo. Más aún en el caso de las mujeres –entre otras, las portadoras de mutaciones en los genes ‘BRCA1’ y ‘BRCA2’– con un riesgo significativo de acabar desarrollando la enfermedad. Pero, tal y como ocurre en otras patologías, ¿no hay ningún fármaco capaz de prevenir el cáncer de mama? Pues no. Sin embargo, esta situación podría cambiar en un futuro muy próximo. Y es que investigadores del Centro Oncológico Princesa Margarita de la Universidad de Toronto (Canadá) han identificado una clase de fármacos que, denominados ‘inhibidores epigenéticos’, podrían prevenir el desarrollo de cáncer de mama en la mujeres con alto riesgo de padecer la enfermedad. Como explica Rama Khokha, directora de esta investigación publicada en la revista «Journal of Cell Biology», «a día de hoy no contamos con intervenciones preventivas estándar para las mujeres con alto riesgo de cáncer de mama. Además, y si bien cada vez está más claro que las células madre y progenitoras se encuentran detrás del desarrollo del cáncer, carecemos de estrategias de prevención farmacológica que actúen sobre estas células». Progenitoras y cancerosas Básicamente, las glándulas mamarias contienen dos tipos de células: basales –o ‘mioepiteliales’– y luminales –o ‘epiteliales’–. Unas células que, como ocurre con todos los tipos de células del organismo, derivan de células progenitoras especializadas surgidas de la diferenciación de las células madre. Así, y durante el embarazo o la menstruación, la progesterona induce la proliferación de las células progenitoras basales y luminales para el crecimiento de las glándulas mamarias. Pero hay un problema: esta proliferación puede ‘descontrolarse’ y dar lugar a la aparición de un tumor. De hecho, numerosos estudios han demostrado tanto la progesterona como la proliferación de células progenitoras se encuentran detrás del desarrollo del cáncer de mama. Más aún en las mujeres portadoras de mutaciones en algunos genes –como el ‘BRCA1’–, pues presentan una cifra de células progenitoras muy elevada. En el estudio, los autores se centraron en las células progenitoras de las glándulas mamarias con objeto de encontrar alguna ‘vulnerabilidad’ que pudiera resultar útil para prevenir el cáncer de mama. Y para ello, aislaron células de las glándulas de un modelo animal –ratones– y las expusieron a distintas concentraciones de progesterona. ¿Y qué pasó? Pues que ante la presencia de la hormona, las células progenitoras, muy especialmente las progenitoras luminales, expresaron muchas de las proteínas responsables de regular los cambio epigenéticos en el genoma celular. Los inhibidores epigenéticos pueden suprimir la proliferación de las células madre y progenitoras de las glándulas mamarias Pero, exactamente, ¿qué son estos cambios o ‘efectos epigenéticos’? Pues las alteraciones que, si bien no alteran la secuencia de ADN, modifican la forma en la que se expresan los genes contenidos en este ADN. Por ejemplo, la proteína epigenética denominada ‘ADN metiltransferasa 1’ modifica químicamente las proteínas –o ‘histonas’– responsables de empaquetar el ADN celular. Un aspecto importante dado que según se encuentre empaquetado el ADN, los genes serán más o menos accesibles, lo que condicionará que sean o no expresados. Así, y a tener de los resultados, indica Rama Khokha, «pensamos que los fármacos que inhiben estas proteínas epigenéticas reguladoras podrían suprimir la proliferación de las células madre y progenitoras en respuesta a la progesterona». Por tanto, el siguiente paso fue evaluar los múltiples fármacos inhibidores de proteínas epigenéticas –o lo que es lo mismo, los ‘inhibidores epigenéticos’– que ya han sido aprobados para su uso en la práctica clínica y ver si había alguno que fuera capaz de inhibir la proliferación de las células progenitoras de las glándulas mamarias y, así, reducir su número en ratones. Y de acuerdo con los resultados, el fármaco ‘decitabina’, que inhibe las ADN metiltransferasas y ya está aprobado para el tratamiento del síndrome mielodisplásico, demoró, y mucho, la formación de tumores en ratones genéticamente manipulados para desarrollar cáncer de mama. ¿También en humanos? Lógicamente, de poco sirve que un fármaco sea eficaz en los roedores si luego no induce el mismo efecto en los humanos. Así que los autores volvieron a evaluar todos los inhibidores epigenéticos en cultivos de células progenitoras de las glándulas mamarias obtenidas de mujeres con un alto riesgo de cáncer de mama. Y en este caso, los resultados mostraron que las células de las pacientes con mutaciones en el gen ‘BRCA1’ fueron especialmente vulnerables a estos fármacos –incluida la decitabina’–. Es más; la decitabina también suprimió la actividad de las células progenitoras en pacientes con mutaciones en el gen ‘BRCA2’. Como concluye Rama Khokha, «nuestros hallazgos demuestran que la dependencia de las células progenitoras de las proteínas epigenéticas se mantiene tanto en los ratones como en los humanos. Unos resultados que, asimismo, destacan el potencial de las terapias epigenéticas como estrategia de quimioprevención para actuar de forma dirigida sobre estas células tan importantes en las mamas humanas».

La electroestimulación cerebral recupera la movilidad un ratas tras un ictus

Cada año, en torno a 120.000 españoles –y más de 17 millones de personas en todo el mundo– padecen un ictus o accidente cerebrovascular. Un episodio que, además de asociarse a una gran mortalidad, se corresponde con una de las primeras causas de discapacidad global. De hecho, la gran mayoría de los 300.000 españoles que han sobrevivido a un ictus presentan algún tipo de discapacidad residual y, por tanto, se ven abocados a seguir tratamientos de rehabilitación. Es el caso, muy especialmente, de las terapias para recuperar la movilidad y, así, poder llevar a cabo acciones tan ‘cotidianas’ como serían caminar o asir un objeto. Sin embargo, estas terapias no siempre resultan ‘demasiado’ eficientes. De ahí la importancia de un estudio llevado a cabo por investigadores de la Universidad de California en San Francisco (EE.UU.), en el que se muestra que la estimulación eléctrica para potenciar las ondas cerebrales de baja frecuencia mejora las funciones motoras tras un ictus. O así sucede, cuando menos, en modelos animales –ratas. Como explica Karunesh Ganguly, director de esta investigación publicada en la revista «Nature Medicine», «nuestro principal objetivo era averiguar cómo desarrollar una neurotecnología implantable para ayudar a los pacientes que han sufrido un ictus. Y para ello, teníamos que conocer las propiedades de los circuitos de un cerebro dañado –en comparación con los de un cerebro sano– y utilizar esta información para diseñar implantes neurales que mejoren la función motora tras el accidente cerebrovascular». ‘Capturas’ más precisas Las ondas cerebrales, esto es, los patrones coordinados de actividad neural, tienen una importancia capital para un funcionamiento eficiente del cerebro. Es el caso de las ondas de baja frecuencia, responsables de organizar la activación de las neuronas de la corteza motora primaria del cerebro. Concretamente, esta corteza motora controla el movimiento voluntario, y lo que hacen las ondas cerebrales de baja frecuencia es ayudar a ‘coordinar’ la actividad de las neuronas para que vayan todas a una y asegurar el que movimiento dirigido sea suave y eficiente. En el estudio, los autores analizaron la actividad neural de un modelo animal –ratas– mientras realizaba un movimiento voluntario y dirigido –o lo que es lo mismo, mientras cogía su comida– con el objetivo de identificar las ondas cerebrales de baja frecuencia que recorrían el cerebro en el momento inmediatamente anterior a la acción y durante la misma. Así, y una vez identificado este patrón de actividad en un animal ‘sano’, de lo que se trataba era de ver qué cambios se producían tras un ictus y durante la rehabilitación. ¿Y cómo lograrlo? Pues cogiendo al mismo animal y provocándole un accidente cerebrovascular. La rehabilitación motora tras un ictus se encuentra estrechamente asociada a una recuperación de la actividad de las ondas cerebrales de baja frecuencia Causado el ictus, y de manera similar a como ocurrió con la capacidad de movimiento, la actividad de las ondas cerebrales de baja frecuencia del animal se vio notablemente disminuida. Sin embargo, en aquellos animales que lograron una ‘buena’ rehabilitación y que, por tanto, realizaban movimientos dirigidos cada vez más rápidos y precisos, se observó una recuperación de la actividad de estas ondas cerebrales. No así en las ratas que no se recuperaron del ictus, cuyas ondas de baja frecuencia mostraron una actividad mínima –cuando no nula–. En consecuencia, parece claro que la recuperación de la capacidad de movimiento se encuentra estrechamente asociada a una recuperación de la actividad de las ondas cerebrales de baja frecuencia. El siguiente paso fue tratar de potenciar la recuperación de los animales. Y para ello, los autores colocaron electrodos en el cerebro de las ratas para, además de registrar la actividad cerebral, administrar una corriente eléctrica leve que estimulara el área dañada por el ictus. ¿Y qué pasó? Pues que gracias a esta estimulación, la actividad de las ondas cerebrales de baja frecuencia se vio notablemente potenciada en el área dañada. Y lo que es más importante, los animales mejoraron, y mucho, su función motora. De hecho, la administración de una corriente leve justo antes de que el animal cogiera su comida aumentó en más de un 60% la probabilidad de que la ‘captura’ resultara exitosa. Como indica Tanuj Gulati, co-autor de la investigación, «lo que es interesante es que este aumento de las ondas cerebrales de baja frecuencia solo se observó en los casos en los que se llevó a cabo la estimulación. Así, y mediante la amplificación de estas ondas cerebrales hemos sido capaces de ayudar a organizar la actividad neural asociada a una acción específica. O dicho de otro modo, cuando administramos la corriente en sincronía con una acción voluntaria, el control motor mejoró ostensiblemente». ¿También en humanos? Por tanto, la estimulación eléctrica cerebral facilita la recuperación de las funciones motoras en las ratas. Lo que no deja de ser una buna noticia. Pero dado que el fin último no es mejorar la calidad de vida de los roedores, ¿qué pasa con los humanos? ¿También funciona? Pues para averiguarlo, los autores analizaron los registros de la actividad cerebral de pacientes con epilepsia que habían perdido el movimiento de sus extremidades superiores a consecuencia de un ictus. Y lo que vieron es que, comparada frente a la de aquellos que, si bien con epilepsia, no habían padecido un accidente cerebrovascular, la actividad de las ondas cerebrales de baja frecuencia se encontraba muy disminuida en estos pacientes. Como refieren los autores, «estos hallazgos sugieren que, tal y como ocurre en las ratas, el ictus ha causado una pérdida de actividad de baja frecuencia que ha dañado la capacidad de movimiento de los pacientes». En este contexto, debe recordarse que el único tratamiento disponible para la rehabilitación de los pacientes que han sufrido un accidente cerebrovascular es la terapia física, que si bien puede ayudar a muchos pacientes a recuperar rápidamente sus funciones neurológicas y, por ende, sus capacidades motoras, no resulta excesivamente eficiente en los casos en los que el daño cerebral causado por el ictus es demasiado extenso. Como concluye Karunesh Ganguly, «esperamos que la estimulación eléctrica cerebral pueda ofrecer una alternativa más eficiente, y mucho más necesaria, para estos pacientes, ayudando a que sus circuitos cerebrales tengan un mejor control de las neuronas motoras que permanecen funcionales. La estimulación eléctrica cerebral ya se utiliza en el tratamiento de personas con epilepsia y enfermedad de Parkinson, y creo que los próximos en beneficiarse serán los pacientes que han padecido un ictus».

Objetivo: matar a las células madre de estrés para curar la leucemia

La transformación de una célula sana en cancerígena tiene efectos negativos no solo para el organismo –en el que el efecto, más que negativo, puede resultar letal–, sino para la propia célula. Y es que la adquisición de esta ‘malignidad’ conlleva un gran estrés para la célula, que debe hacer uso de grandes cantidades de energía para cumplir su ‘misión’, que no es otra que multiplicarse de forma descontrolada. De hecho, es tal el requerimiento energético –o lo que es lo mismo, el estrés– que puede acabar con la vida de la propia célula. Así sucede, por ejemplo, en las células madre de la leucemia mieloide aguda (LMA). Sin embargo, estas células madre cuentan con un mecanismo denominado ‘mitofagia’ que, cual ejercicios de yoga, les permite combatir el estrés. Y sobrevivir. Entonces, ¿qué pasa si se les bloquea esta mitofagia? Pues que las células madre de la LMA, totalmente estresadas, mueren, con lo que se curaría la enfermedad. Y ahora, investigadores del Centro Oncológico de la Universidad de Colorado en Denver (EE.UU.) han hallado como lograrlo. Como explica Craig T. Jordan, director de esta investigación publicada en la revista «Cell Stem Cell», «el tratamiento convencional de la LMA ha permanecido invariable desde la década de los 60. Sin embargo, nuestro trabajo, así como el concepto de actuar de forma dirigida sobre las células madre de la leucemia en general, podría ofrecernos nuevos tratamientos para este tipo de leucemia, el más común en los adultos». Comerse a las mitocondrias La LMA es un tipo de cáncer de la sangre que, causado por una maduración incorrecta de las células madre de la médula ósea que dan lugar a los glóbulos blancos –concretamente, a los leucocitos denominados ‘granulocitos’–, representa hasta un 40% de todos los casos de leucemia que se producen en el mundo occidental. Un tipo de leucemia que, prácticamente exclusivo de los adultos, resulta mortal a los cinco años del diagnóstico en hasta un 90% de los mayores de 65 años. Y es que si bien la quimioterapia inicial es eficaz para erradicar la enfermedad, la LMA vuelve a aparecer en hasta dos terceras partes de los casos, por lo general con un pronóstico fatal. Pero, si la enfermedad estaba ‘erradicada’, ¿por qué vuelve a aparecer? Pues porque los fármacos quimioterápicos ya disponibles, si bien suelen ser muy eficaces a la hora de destruir a las células malignas –y por tanto, de ‘curar’ la enfermedad–, no son capaces de eliminar a las células madre de la LMA, células capaces de resistir al tratamiento y que, una vez concluida la terapia, salen de los reservorios en los que permanecían ocultos para reproducirse de forma incontrolada. El resultado es que, si bien la LMA parecía inicialmente ‘curada’, se produce una la reaparición –o ‘recurrencia’– de la enfermedad. Sin embargo, el nuevo estudio muestra una vía eficaz, por fin, para acabar con estas células madre: matarlas de estrés. El mecanismo descrito en el estudio podría revolucionar el tratamiento de la LMA, prácticamente invariable desde los años 60 Para cumplir con su ‘misión’, las células madre de la LMA tienen que sobreexplotar a sus mitocondrias, esto es, los orgánulos celulares responsables de la producción de energía que requieren las células. De hecho, no son las células madre las que se estresan, sino sus mitocondrias, que se ven tan sumamente exigidas que suelen acabar dañadas. Y una mitocondria dañada y, por tanto, ‘disfuncional’, es muy peligrosa para la célula. De hecho, acaba siendo letal. Entonces, ¿qué pueden hacer las células madre de la LMA para evitar a estas mitocondrias estresadas y dañadas? Pues destruirlas. Y para ello, se las comen. Literalmente –el término mitofagia quiere decir ‘comerse a las mitocondrias’. Como indica Craig Jordan, «en algunas situaciones, las mitocondrias deben ser destruidas. En realidad, es la mitocondria la que dice ‘necesito comerme a mí misma’. Y Por lo general, la razón por la que necesitan ‘autofagocitarse’ es porque están dañadas». El nuevo estudio describe cómo las células madre de la LMA emplean la mitofagia para sobrevivir y, lo que es más importante, cómo esta mitofagia es activada, cual interruptor, por el gen ‘FIS1’ –o ‘proteína de fisión mitocondrial 1’–. Pero hay un problema: el gen ‘FIS1’ es muy difícil de manipular. Entonces, ¿qué se puede hacer? Pues encontrar el interruptor que activa a su vez a ‘FIS1’. Y de acuerdo con los resultados, es una enzima denominada ‘proteína quinasa activada por AMP’ (AMPK), mucho más ‘accesible’. De hecho, cuando los autores inhibieron AMPK, la expresión de ‘FIS1’ se vio silenciada y, por ende, no se activó la mitofagia, lo que dio como resultado que las células madre de la LMA, incapaces de lidiar con su creciente estrés, se vieron abocadas a morir. Células sanas intactas En definitiva, la inhibición de la enzima AMPK parece ser la clave para destruir, de una vez por todas, a las células madre de la LMA y curar la enfermedad. Pero esta inhibición de AMPK, y de manera similar a como ocurre con las cancerígenas, ¿no tiene efectos nocivos para las células madre ‘sanas’? O lo que es lo mismo, ¿para las células madre hematopoyéticas? Pues no. Como concluye Craig Jordan, «las células madre de la leucemia requieren AMPK para su supervivencia, pero las células hematopoyéticas normales pueden sobrevivir sin esta enzima. La razón por la que nuestro trabajo es tan importante es que hasta ahora nadie había encontrado una manera eficaz de eliminar las células madre de la leucemia sin afectar a las células normales que forman la sangre. Si somos capaces de trasladar este concepto a los pacientes, el potencial para mejorar el tratamiento sería ciertamente interesante».

Diana terapéutica clave para el abordaje de los tumores cerebrales

El glioblastoma multiforme es uno de los tipos de cáncer más prevalentes y mortales del cerebro. No en vano, y a la enorme dificultad que conlleva su extirpación quirúrgica dada su localización, se une su elevada resistencia a la quimioterapia y radioterapia. El resultado es que, aún a día de hoy, la supervivencia media de los pacientes no excede de 15 meses. De ahí la importancia de un estudio llevado a cabo por investigadores del Instituto Oncológico y de Enfermedades de la Sangre del Hospital Infantil de Cincinnati (EE.UU.), en el que se identifica una nueva diana terapéutica para el tratamiento de esta devastadora enfermedad. Concretamente, el estudio, publicado en la revista «Nature Cell Biology», identifica a la ‘proteína quinasa activada por AMP’ (AMPK) como un desencadenante clave de la mayoría de los tumores cerebrales intratables, caso del glioblastoma multiforme, por lo que su bloqueo podría conllevar beneficios muy significativos para los pacientes . Un hallazgo cuando menos ‘sorprendente’ y que puede generar cierta controversia dado que esta AMPK, además de por su papel en la regulación del metabolismo celular, es sobradamente conocida por su labor como supresor de tumores. Como explica Rishi Raj Chhipa, director de la investigación, «se considera que AMPK juega un papel en la supresión del cáncer porque inhibe algunas enzimas que promueven el cáncer, caso de la ‘proteína diana de rapamicina en células de mamífero’ (mTOR) y de la acetil-CoA carboxilasa (ACAC). Sin embargo, nuestro trabajo, en el que hemos analizado los datos del ‘Atlas del Genoma del Cáncer’, muestra que AMPK se encuentra sobreexpresada en el glioblastoma en humanos, y que la inhibición de AMPK conlleva una disminución del volumen de los tumores cerebrales y prolonga la supervivencia en ratones. Además, nuestros resultados también demuestran que la eliminación del AMPK del organismo en ratones es completamente segura para los animales». Supresor y promotor Las células cancerígenas, muy especialmente las que forman los tumores cerebrales, deben sobrevivir en condiciones de estrés muy elevado. Y es que para cumplir su ‘misión’, que no es otra que sobrevivir y reproducirse de forma incontrolada para expandirse por el organismo, requieren unas cantidades muy elevadas de energía. Lo cual resulta muy estresante, dado que la energía no es ilimitada. Pero, ¿qué hacen las células tumorales cerebrales, caso de las del glioblastoma, para lidiar con este estrés crónico? Pues según muestra el nuevo estudio, activar la enzima AMPK, que en condiciones normales actúa como un sensor bioenergético que regula el metabolismo y estrés celular. Entonces, ¿qué pasaría si se les negara el AMPK? Pues para averiguarlo, los autores cogieron células de glioblastoma de un paciente, las manipularon genéticamente para eliminar el gen que expresa la enzima AMPK, y las trasplantaron en el cerebro de un modelo animal –ratones–. ¿Y qué pasó? Pues que si bien los tumores siguieron creciendo, lo hicieron muy lentamente, por lo que la supervivencia de los animales se prolongó de forma muy considerable. La inhibición de AMPK conlleva una disminución del volumen de los tumores cerebrales y prolonga la supervivencia en ratones Es más; los autores utilizaron un segundo modelo animal –ratones adultos– al que manipularon genéticamente para que no expresara AMPK. Y de acuerdo con los resultados, los animales no vieron comprometida su supervivencia, lo que indica que la supresión de la enzima es segura –cuando menos en los roedores. En definitiva, la supresión, genética o farmacológica, de AMPK podría ser muy útil en el tratamiento de muchos tumores cerebrales que, aún a día de hoy, resultan absolutamente fatales. Y en este contexto, ¿el arsenal farmacológico cuenta ya con inhibidores de la AMPK? Pues no; ya se han desarrollado algunos de estos inhibidores, pero aún se encuentran en una fase experimental y no han sido aprobados para su uso clínico. Además, y dado que las consecuencias de la inhibición de esta enzima debe ser todavía evaluada en los pacientes humanos con tumores cerebrales, aún habrá que esperar. Como indica Biplab Dasgupta, co-autor de la investigación, «esperamos que nuestro trabajo anime a las compañías farmacéuticas a buscar inhibidores de la AMPK. Además, todavía tenemos que analizar si la inhibición de AMPK en combinación con el tratamiento estándar frente al glioblastoma puede prolongar aún más la supervivencia». ¿Estudios comprometidos? Pero aún hay más; durante el desarrollo de sus experimentos, los autores observaron una ‘situación crítica’ que, en su opinión, podría cambiar la forma en la que se interpretan los resultados de los estudios que se llevan a cabo con cultivos celulares. Un aspecto muy importante dado que la inmensa mayoría de investigaciones oncológicas se llevan a cabo con estos cultivos de laboratorio –que no con modelos animales y, mucho menos, con humanos. Y, exactamente, ¿qué es lo que vieron? Pues que si bien AMPK es absolutamente necesaria para la supervivencia de las células madres del cáncer cultivadas a partir de muestras tomadas recientemente a los pacientes, las líneas celulares de glioblastoma cultivadas durante décadas pueden sobrevivir sin ningún problema en ausencia de esta enzima. Es decir, con el paso de los años, las células tumorales, aun en el laboratorio, evolucionan, lo que podría explicar por qué en muchos estudios no se observa ninguna respuesta a los tratamientos –por muy dirigidos que sean. Como concluye Biplab Dasgupta, «las décadas de cultivo han alterado las características genéticas, epigenéticas y metabólicas de las líneas celulares, que han adoptado vías de supervivencia independientes de AMPK. Un hallazgo que podría ser muy importante para la comunidad científica, sobre todo cuando se investigan las vías metabólicas de las células cancerígenas».

Dormir mal compromete la salud cardiometabólica de los adolescentes

Dormir es una parte esencial de nuestro ciclo vital. Y es que los seres humanos, como ocurre con todos los seres vivos, necesitamos descansar. Más aún en el caso de los niños y adolescentes, cuyos organismos, aún en fase de desarrollo, requiere un esfuerzo –y un reposo– ‘extra’. De hecho, distintas investigaciones han demostrado que los menores que no disfrutan de un sueño de calidad tienen mayor riesgo de obesidad. Sin embargo, las consecuencias de este reposo inadecuado podrían ser mucho más graves. Y es que como muestra un estudio dirigido por investigadores del Hospital General Infantil de Massachusetts en Boston (EE.UU.), el sueño insuficiente –es decir, dormir menos horas de las necesarias– y de mala calidad –con demasiadas interrupciones– afecta de forma muy negativa sobre la salud cardiovascular de los adolescentes. Como explica Elsie Taveras, co-autora de esta investigación publicada en la revista «Pediatrics», «si bien un gran número de estudios han asociado el sueño de corta duración con un incremento de la obesidad en niños, son muy pocos los trabajos que han examinado los efectos de la calidad del sueño sobre otros factores de riesgo, caso de la presión arterial, los lípidos plasmáticos y el metabolismo de la glucosa». Más allá de la somnolencia El estudio es una continuación del Proyecto Viva, trabajo puesto en marcha entre los años 1999 y 2002 con la participación de más de 2.000 mujeres y sus hijos cuya salud ha sido estrechamente ‘monitorizada’ a lo largo de las dos últimas décadas. Así, por ejemplo, los niños han sido periódicamente sometidos a distintas pruebas clínicas para evaluar el efecto de distintos factores –incluido el sueño, así el posible impacto de la televisión en la duración y calidad de este sueño– sobre su desarrollo tanto físico como mental. Concretamente, los autores se centraron en 829 adolescentes que, con una edad promedio de 13 años, fueron incluidos en su infancia en el Proyecto Viva. Y lo que hicieron fue monitorizar durante 7-10 días su sueño nocturno y su actividad física diaria con el uso de un actímetro –un dispositivo muy parecido a un reloj que se coloca en la muñeca y que, además del movimiento físico, registra tanto la duración del sueño como su calidad, es decir, el tiempo que se permanece realmente dormido durante el periodo de sueño nocturno. La cantidad y calidad del sueño son pilares de la salud junto a la dieta y la actividad física Como indica Elsie Taveras, «una de las fortalezas de nuestro trabajo es que nos hemos basado en una cuantificación objetiva del sueño, a diferencia de otros estudios en los que se han empleado los datos comunicados por los padres o por los propios menores y que, por tanto, podrían resultar menos precisos. Además, el nuestro es un trabajo centrado en la adolescencia temprana, un periodo de desarrollo con cambios biológicos drásticos en el sueño, una elevada incidencia de reposo inadecuado y la aparición de factores de riesgo cardiovascular». Los resultados mostraron que la duración promedio del sueño de los participantes se estableció en 441 minutos –o lo que es lo mismo, 7,35 horas– diarias. De hecho, solo un 2,2% de los menores cumplió o superó el tiempo de sueño recomendado para su edad: nueve horas diarias en caso de una edad de 11 a 13 años, y ocho horas diarias para los adolescentes con edades entre los 14 y los 17 años. Además, el 31% de los participantes durmió una media inferior a las siete horas diarias y el 58% presentó una eficiencia de sueño inferior al 85% –esto es, permanecer dormido durante un 85% del tiempo, lo que se considera suficiente para los adultos. Y esta deficiencia, sumamente común, en la cantidad y calidad del sueño, ¿tuvo algún efecto negativo sobre la salud cardiovascular de los menores? Pues sí, y muy notable. Con independencia de otros factores como el nivel de ejercicio físico, el visionado de televisión y la cantidad de comidas y bebidas azucaradas consumidas, el dormir poco y ‘mal’ se asoció con un incremento de la grasa corporal total y de la deposición de grasa abdominal. Por el contrario, los adolescentes que durmieron más horas y de forma más continuada mostraron un menor perímetro de cintura, unos niveles inferiores de presión arterial sistólica (PAS) y unas cifras más elevadas de colesterol HDL –el denominado ‘colesterol bueno’–. O dicho de otra manera, el sueño duradero y eficiente se asoció con una mejora de la salud cardiometabólica. Como refiere Elizabeth Cespedes Feliciano, directora de la investigación, «la cantidad y calidad del sueño son pilares de la salud junto a la dieta y la actividad física. Los pediatras deberíamos ser conscientes de que el sueño de baja calidad se asocia con un aumento del riesgo cardiometabólico. Sabemos que el ejercicio mejora la eficiencia del sueño en los adultos y que el tiempo pasado delante de una pantalla disminuye esta eficiencia en los niños, por lo que debemos tomar medidas preventivas dirigidas a actuar sobre estos y otros factores como el estrés, el ruido y el consumo de cafeína». Acostarse tarde En definitiva, y cuando menos en el caso de los adolescentes, las deficiencias, tanto cuantitativas como cualitativas, en el reposo tienen efectos negativos sobre la presión arterial, los niveles de colesterol y la grasa abdominal. Unas consecuencias del sueño escaso y discontinuado que, de no ponerse remedio inmediato, los adolescentes arrastrarán a lo largo de todas sus vidas. Como concluye Elsie Taveras, «el sueño tiene muchas dimensiones más allá de su cantidad y calidad que pueden influir sobre la salud cardiometabólica, caso de la relación entre el periodo de sueño con otras actividades diarias y la sincronización del reloj circadiano con los ritmos de las actividades sociales. Unos aspectos que pueden resultar especialmente importantes en el caso de los adolescentes, que pueden tener unas exigencias académicas elevadas o pueden preferir permanecer despiertos hasta tarde a pesar de que necesiten levantarse pronto para ir al instituto».
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